Так мягче омикрон, чем дельта, или нет? У ученых наконец есть данные, которые позволяют делать надежные выводы Чем инфекция отличается на клеточном уровне, тоже стало понятнее
Новый вариант SARS-CoV-2, получивший название омикрон (он же B-1.1.529, он же BA-1), был обнаружен 23 ноября в ЮАР группой эпидемиологов под руководством Тулио де Оливейры. Буквально сразу после его обнаружения многие ученые и неспециалисты высказывали надежду, что новый вариант должен быть существенно «мягче», чем его предшественники, то есть должен вызывать в среднем менее тяжелое течение болезни и приводить к меньшему числу смертей. За последние полтора месяца вышло уже несколько работ, которые вроде бы подтверждают теорию о «мягком омикроне», — например, недавнее исследование с анализом заболеваемости омикроном в Калифорнии, широко разошедшееся по СМИ и соцсетям. «Медуза» разбирается в том, действительно ли омикрон — это подарок, который поможет человечеству в целом и конкретным людям спокойнее жить с коронавирусом.
Четыре главных тезиса этого текста
- Для тех, кто привит и переболел, омикрон опаснее, чем дельта, с точки зрения возможной госпитализации.
- Для тех, кто сделал бустер, этот риск значительно ниже.
- Но даже с бустером он выше, чем при дельте.
- Самые высокие риски госпитализации — у человека без иммунитета (от прививки или от болезни) при встрече с дельтой. При встрече с омикроном у человека без иммунитета эти риски чуть ниже. Для тех, у кого есть иммунитет, риски примерно в десять раз ниже при встрече с дельтой и примерно в три — при встрече с омикроном.
Почему все вообще решили, что омикрон менее опасен?
Коротко. Аргументов было два: один был связан с происхождением, второй — с первыми данными по распространению.
Аргументация, которая изначально стояла за этим предположением, сводилась к двум основным пунктам:
- омикрон, судя по большому набору не встречавшихся ранее мутаций, мог впервые возникнуть у человека с подавленной иммунной системой в ходе постепенной эволюции — а значит, как и всякий паразит, должен был приспособиться к условиям организма, в котором он долго существовал и который ему «невыгодно убивать»;
- данные о соотношении количества зарегистрированных заболеваний и госпитализаций в странах, получивших удар омикронной волны первыми — ЮАР и Великобритании, — кажется, сразу же указывали на гораздо более низкий риск тяжелой болезни в случае заражения новым вариантом по сравнению с дельтой.
Из этого действительно можно сделать вывод, что омикронная волна не так уж опасна. Происходит это прежде всего из-за двусмысленности понятия «мягкость»: ее можно понимать как особенность текущей вспышки или как особенность самого вируса — а это разные вещи. При этом свойства вируса («мягкость-2») оцениваются в основном не в ходе «чистых» лабораторных экспериментов, а по результатам анализа заболеваемости («мягкости-1») с введением множества дополнительных поправок и контролей. И это только запутывает дело.
Но разве в процессе эволюции коронавирус не должен смягчаться? Говорили же, что он в итоге станет обычным гриппом
Коротко. Геном и происхождение омикрона ничего не говорят о том, насколько он опасен.
Первое, что стало известно об омикроне, — это его геном, который отличался большим (около 50) количеством мутаций, многие из которых ранее не встречались в других ветвях эволюции SARS-CoV-2. Это позволило предположить, что новый вариант вируса возник в организме человека с длительной инфекцией: в таких случаях обычно происходит накопление большого числа мутаций и появление способности уходить от иммунитета (подобные случаи уже были описаны неоднократно, в том числе в России). Но такое происхождение, даже если оно действительно имело место в случае омикрона (что надежно не доказано), к сожалению, не гарантирует сниженной вирулентности, то есть уменьшения опасности. Ведь вирусу достаточно было не убить всего одного носителя и передаться дальше, поэтому давления отбора на него почти не было и огромным оказался фактор случайности.
Дальше, когда SARS-CoV-2 начинает передаваться от человека к человеку, он тоже почти не испытывает эволюционного давления на снижение вирулентности — хотя, в принципе, тяжесть заболевания, вызываемого паразитами, в том числе и вирусными, действительно может снижаться по мере эволюции. Но для этого необходимо, чтобы соблюдалось важное условие: уменьшение опасности вируса должно положительно сказываться на вероятности распространения паразитического агента. Другими словами, паразиту должно быть выгодно «жалеть» своего хозяина и не вызывать тяжелых заболеваний — если же смысла в этом нет, то и его эволюция не пойдет в сторону «смягчения».
В случае ковида тяжелые последствия заболевания (острая дыхательная недостаточность, цитокиновый шторм, тромбозы) наступают поздно, уже после того, как вирус имел максимальные шансы передаться другому человеку. А значит, никакого давления отбора на «мягкость» нет — она не зависит ни от чего, кроме случайности.
Лаконичнее эту же мысль высказал Уильям Ханадж, профессор эпидемиологии из Центра инфекционных заболеваний Гарвардской школы медицины, в своей статье, посвященной трудностям при измерении истинной вирулентности омикрона:
У вирусов нет врожденной тенденции к эволюции в сторону снижения вирулентности; эволюция просто отбирает тех, кто превосходит других в создании большего количества себе подобных. В таком заболевании, как COVID-19, где подавляющее большинство случаев распространения происходит до тяжелой формы болезни, тяжесть, вероятно, вообще не подвергается прямому отбору. ВИЧ — классический пример успешного патогена, несмотря на то, что при отсутствии лечения он смертелен в >99% случаев.
Есть уже какие-то исследования, где сравнивается тяжесть течения омикрона и дельты?
Коротко. Да, и они выглядят обнадеживающими: заболевание у заразившихся омикроном протекает легче.
Относительно низкий уровень госпитализаций и смертности в ЮАР на фоне взрывного роста заболеваемости омикроном хорошо виден по данным официальной статистики. Такая диспропорция обратила на себя внимание еще в начале декабря и сразу же стала еще одним важным аргументом в пользу теории о «мягком омикроне» — наряду с его геномом и происхождением.
Этот аргумент был дополнительно подкреплен работой южноафриканских ученых под руководством Шерил Коэн, в которой они сообщили о том, что по сравнению с дельтой инфекция омикроном в пять раз реже приводит к госпитализации и в три раза реже — к развитию тяжелого заболевания. И эта пониженная вирулентность была рассчитана уже после учета посторонних факторов, влияющих на риск госпитализации, таких как возраст, ожирение, диабет и т. д.
На прошлой неделе похожую работу выпустили исследователи из США — в ней анализировался исход зарегистрированных инфекций (положительных тестов) в ходе омикронной волны на юге Калифорнии. Здесь ученые снова подтвердили, что заболевание у заразившихся омикроном протекает легче: инфицированные вдвое реже попадали в больницу, существенно меньше в среднем в ней находились, в десять раз реже умирали, а механическая вентиляция легких не понадобилась вообще никому. Что сильно контрастирует с 11 пациентами, которые после заражения дельтой попали на «вентилятор». Работа сделана на довольно большой выборке из 52 тысяч заболевших, причем в ней проведена большая статистическая работа по компенсации возможных искажений в выборках заболевших.
Так значит, все так, как и предполагали: омикрон действительно не такой опасный?
Коротко. Нет, ни та, ни другая работы не позволяют, к сожалению, сделать вывод об истинной вирулентности омикрона. Судя по имеющимся данным, она лишь немногим меньше, чем у дельты.
Проблема в том, что этот вариант вируса существенно лучше уходит от иммунитета, чем дельта, и поэтому доля иммунных (вакцинированные и переболевшие) среди зараженных им существенно выше, чем среди зараженных дельтой. А поскольку эта доля существенно выше, то и заболевание в среднем проходит заметно менее тяжело — ведь вакцины в значительной степени (хоть и не полностью) сохраняют свою эффективность против тяжелого течения заболевания и при инфекции омикроном.
Получается, грубо говоря, что дельтой, когда она начиналась, преимущественно болели люди, не обладавшие иммунитетом, а омикроном сейчас преимущественно болеют те, кто уже более защищен от тяжелого течения болезни вакцинацией или перенесенным заболеванием.
О том, насколько сложно корректно оценить вирулентность варианта вируса, когда в популяции уже много привитых и переболевших, а он способен преодолевать иммунитет, ученые, конечно, уже писали. Для этого требуется знать долю переболевших среди невакцинированных, а еще лучше — не просто знать долю, а для каждого конкретного человека установить, болел он раньше или нет. Тогда можно будет отделить группу переболевших от группы полностью иммуннонаивных людей, сравнить их и наконец вычислить соотношение рисков для двух разных вариантов вируса. Причем с каждым днем сделать это становится все сложнее, ведь вариант дельта быстро вытесняется из популяции, а значит, сравнивать скоро будет не с чем.
Насколько сложно отделить тяжесть среднего течения болезни от свойств самого вируса
Например, в той же Южной Калифорнии из 52 297 человек, инфицированных омикроном, 73,5% были уже вакцинированными (52,9% получили две дозы препарата Pfizer/BioNTech, 13,4% получили бустер, остальные — другие вакцины) и только 26,5% инфицированных не были привиты (возможно, часть из них переболели). При этом на той же территории и в то же самое время среди инфицированных дельтой невакцированных оказалось вдвое больше — 49,8%. Фактически для двух этих вариантов вируса пропорция вакцинированных и невакцинированных оказалась почти обратной. Такое измененное соотношение людей, которые имеют иммунитет к тяжелому заболеванию, конечно, не могло не изменить общее течение волны заражений в сторону большей «мягкости».
Чтобы вынести эффект вакцинации или ранее перенесенного заболевания за скобки и оценить истинную вирулентность нового варианта, ученые попытались сравнить риски госпитализации для вакцинированных и невакцинированных отдельно. Но тогда пришлось столкнуться с другой трудностью: даже среди полусотни тысяч инфицированных оказалось слишком мало тех, кому понадобилась госпитализация (вспышка началась недавно), в результате данных для осмысленного сравнения дельты с омикроном оказалось слишком мало.
Так, среди вакцинированных двумя дозами Pfizer/BioNTech госпитализировано было всего 37 человек — расчетный риск оказаться в больнице после инфекции омикроном лежал где-то в промежутке от «на 55% меньше» до «на 37% больше» чем при инфекции дельтой. Другими словами, никаких выводов из этих расчетов сделать было нельзя. Статистически значимое падение риска при сравнении омикрона и дельты удалось увидеть только для группы невакцинированных — но и из него также сложно сделать какие-то выводы. В этой группе, очевидно, было много переболевших, но в каком сочетании и для какого варианта — неизвестно, поэтому и сравнить дельту с омикроном саму по себе по этой группе оказалось невозможно.
В этом исследовании, которое в результате сильно разошлось по СМИ и даже было процитировано главой американских Центров по контролю и профилактике заболеваний, сделан совершенно корректный вывод: «В период смешанной циркуляции вариантов дельта и омикрон инфекции SARS-CoV-2 с предполагаемым вариантом омикрон ассоциировались со значительным снижением риска тяжелых клинических конечных точек и более короткой продолжительностью пребывания в больнице».
Из изложенного выше ясно, что это вовсе не значит, что сам вирус при этом менее вирулентен.
Грубую, но, видимо, лучшую на данный момент попытку оценить истинную вирулентность омикрона сделала другая группа южноафриканских исследователей — в нее вошли эпидемиологи из нескольких больниц Западно-Капской провинции. Они оценили долю переболевших среди невакцинированных (по данным статистики избыточной смертности) и рассчитали вероятность развития тяжелого заболевания в случае заражения омикроном на данных из своей провинции — она составила 0,72. То есть риск госпитализации был примерно на 25–30% меньше, чем в случае инфекции дельтой.
Схожий порядок величин обнаружили ранее эпидемиологи из группы Нила Фергюсона из Имперского колледжа в Лондоне — риск для омикрона оказался ниже риска для дельты примерно на ту же треть. В этом случае, однако, ученые использовали очень грубые приближения о доле повторных среди общего числа инфекций (то есть о числе ранее переболевших), поэтому даже не пытались оценить пределы ошибки для своих оценок.
Существенно большее снижение риска госпитализации увидели в своем докладе на тех же британских данных эпидемиологи из Кембриджа — примерно на 70%. Но никаких подробностей своих расчетов они пока не приводят, и возможно, что, как и в работах выше, дело по-прежнему в высокой доле вакцинированных и неизвестной доле переболевших среди инфицированных разными вариантами вируса.
Но для вакцинированных людей омикрон точно менее опасен?
Коротко. Нет. С учетом способности преодолевать иммунитет, появление даже «мягкого» омикрона все равно не подарок: риск заболеть для большинства вырос. Эффективность вакцин при заражении омикроном ниже, чем при дельте.
В России подавляющее большинство людей уже вакцинированы или переболели (в мире в целом — просто большинство). Поэтому вопрос о «мягкости» омикрона можно переформулировать и разбить на два:
- изменился ли с приходом омикрона риск тяжелой болезни именно для вакцинированных и переболевших?
- и какова величина этого риска, можно ли его с чем-то сравнить?
По сути, оба вопроса сводятся к эффективности вакцин, поскольку эффективность — это и есть мера снижения риска заболевания.
Сейчас недостаточно данных, чтобы сделать выводы относительно эффективности вакцин против смерти и против очень тяжелого течения болезни — таких случаев пока просто слишком мало из-за того, что времени прошло немного. Лучшее, что есть в распоряжении ученых, — это данные о госпитализациях, произошедших после положительного теста (когда по результату теста известно, каким именно вариантом человек заразился). Такие данные собирают британские медики, они представлены в их свежих отчетах, последний из которых опубликован 14 января. По этим данным:
- эффективность вакцин при заражении омикроном ниже, чем при дельте, — и против симптоматических заболеваний, и против госпитализации;
- эффективность против госпитализации, как обычно, существенно выше, чем эффективность по заболеваниям;
- бустерная доза повышает эффективность вакцинации против госпитализации в случае столкновения с омикроном до очень высоких значений — 92% (89–94) в первые недели после бустера, затем эффективность начинает медленно падать;
- даже после бустерной вакцинации сравнение двух вариантов вируса напрямую показывает, что риск госпитализации в случае омикрона все равно выше, чем в случае дельты, примерно втрое (если сравнивать двух одинаковых людей с положительным тестом, но с разными штаммами вируса).
Все это говорит о том, что слухи о мягкости омикрона оказываются сильно преувеличенными. Да, бустеры работают, и это хорошо, они неплохо защищают от тяжелого течения болезни. Однако появление омикрона все равно повысило риски для большинства населения, поэтому лучше бы, если бы его не было вовсе.
Бонусный вопрос: так чем все-таки омикрон отличается от дельты?
Коротко. У ученых появилось несколько гипотез о том, почему вообще у омикрона немного снижается вирулентность, — они связаны с путями проникновения вируса в клетку.
Хотя исследования на человеке, в том числе ретроспективные эпидемиологические исследования, дают самую точную и релевантную информацию о рисках инфекции для человека, за последний месяц появилось несколько работ другого рода — сделанных на культурах клеток или животных в лаборатории. Сами по себе они, конечно, не позволяют делать вывод о большей или меньшей вирулентности омикрона для человека, поэтому их можно упомянуть только очень кратко. Тем не менее подобные работы потенциально позволяют дать биологическое объяснение тому, что эпидемиологи видят только по статистике заболеваемости.
Так, китайским исследователям удалось обнаружить снижение вирулентности омикрона на модели сирийских хомячков — у них наблюдалась меньшая степень поражения тканей, меньшая степень потери веса и меньший уровень стресса иммунной системы (если смотреть на соответствующие сигнальные молекулы). К минусам исследования, безусловно, относится тот факт, что все эти параметры трудно привести к одной метрике. К тому же следует иметь в виду, что в норме хомячки вообще-то ковидом не болеют, а их дыхательная система сильно отличается от человека по своей протяженности — а следовательно, и по динамике распространения в ней инфекции.
Существенно более интересно, что другой группе исследователей, кажется, удалось зафиксировать небольшое, но важное изменение магистрального пути проникновения омикрона в клетки по сравнению с дельтой. Для этого, как известно, вирусу требуется вступить во взаимодействие с рецептором ACE2, а затем разрезать S-белок.
Работа была сделана в Кембридже под руководством Равиндры Гупты на трехмерной культуре человеческих клеток. Ученые установили, что омикрон существенно хуже размножается в клетках нижних дыхательных путей, чем дельта, и в результате преимущественно остается в тканях «выше по течению» — в клетках бронхов и эпителия носовой полости. Судя по всему, так происходит из-за того, что омикрон благодаря своим мутациям до некоторой степени разучился пользоваться человеческой протеазой TMPRSS2 (она, как и фурин, может использоваться для разрезания S-белка), а она преимущественно присутствует в эпителии легких, а не в верхних дыхательных путях. Омикрон же преимущественно использует другой путь проникновения в клетки (через эндоcомы), что ограничивает его присутствие верхними дыхательными путями, которые идеально подходят для распространения, но не так сильно влияют на тяжелое течение болезни.
Работа предлагает интересное механистическое объяснение сниженной вирулентности омикрона, однако необходимо помнить, что использованные культуры клеток на самом деле очень далеки по своей биологии от здоровых клеток, которые они призваны воспроизводить, и далеко не всякое наблюдение на таких клетках затем воспроизводится в полноценном организме.
Главные выводы
- До сих пор надежных данных о том, что сам по себе SARS-CoV-2 варианта омикрон вызывает более легкое заболевание, чем дельта, не было — речь шла лишь о предположениях. Они делались на основе как эпидемиологических, так и лабораторных данных.
- Теперь такого рода данные начали появляться, и, похоже, для неиммунных людей риск госпитализаций при заражении омикроном действительно несколько ниже, если сравнивать с дельтой (или примерно тот же, если сравнивать с изначальным, уханьским вариантом).
- Численно этот риск меньше всего на 25–30%, но это довольно грубая оценка, так как она зависит в том числе от плохо измеряемого параметра — количества переболевших людей, которые не попадают в официальную статистику.
- Для вакцинированных приход омикрона не очень хорошая новость: поскольку этот вариант хорошо уходит от иммунитета, то риски заразиться и заболеть и попасть в больницу по сравнению с дельтой в итоге все равно повышаются.
- Естественно, в абсолютных цифрах омикрон ничем не отличается от дельты в том, что он более опасен для людей, у которых нет иммунитета, чем для тех, кто сделал прививку или переболел.
- Когда начиналось массовое заражение дельтой, у многих людей еще не было никакого иммунитета. Сейчас большинство переболело или сделало прививку. Поэтому при сравнении влияния двух вариантов коронавируса может возникнуть искаженная оптика — что омикрон «мягче» дельты. На самом деле это не так, просто приобретенный иммунитет помогает переносить омикрон легче.
- И при всем это важно помнить: в случае инфекционных заболеваний для всей популяции тяжесть может быть на самом деле даже не так важна, как скорость распространения. Повышенная способность заражать большое число людей (а ею точно обладает омикрон) может привести к быстрой перегрузке медицинской системы, даже когда в среднем болезни протекают легче, чем раньше.
Александр Ершов